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Unsere Partner

AG Hoffmann: Gradierte Implantate und regenerative Strategien

Leitung:

Prof. Dr. rer. nat. Andrea Hoffmann

Mitarbeiter:

Laura Burmeister, M. Sc.

Kirsten Elger, MTLA

Annika Hamm, BTA

Yvonne Roger, PhD

Yasmin Schwier, Studentin B. Sc. Biologie

Gradierte Implantate und regenerative Strategien im Skelettsystem

Die Arbeitsgruppe gehört zur Forschungsabteilung der Klinik für Orthopädie: www.lbb-mhh.de. Während das LBB (Labor für Biomechanik und Biomaterialien) auf dem Gelände des Annastifts untergebracht ist, hat unsere Gruppe im NIFE ihren Standort. Unsere Fragestellungen betreffen molekular- und zellbiologische Aspekte rund um das Skelettsystem („Bewegungsapparat“: Skelettsystem plus Muskulatur).

Knochen, Knorpel, Muskeln, Sehnen und Bänder sowie die Gelenke des Bewegungsapparates werden durch verschiedene Zelltypen aufgebaut. Während Knochen eines der Gewebe innerhalb des Körpers mit sehr hoher Selbstheilungskraft bzw. Regenerationspotential darstellt, sind Knorpel, Sehnen und Bänder aufgrund der geringen Versorgung mit Blut- und Nervengefäßen von geringer Regenerationskraft. Daher ist ihr funktioneller Ersatz besonders schwierig. Die Untersuchung der molekularen Mechanismen, welche die Ausbildung der verschiedenen reifen (maturen) Zellen innerhalb des Bewegungsapparates ausgehend von mesenchymalen Stroma-/Stammzellen (MSCs) ermöglichen, ist daher ein wichtiges Forschungsgebiet. Dies soll künftig eine bessere Gewebewiederherstellung bei Patienten ermöglichen. Die Arbeiten in der Gruppe sind somit prinzipiell grundlagenorientiert. Aufbauend auf diesen Forschungsaktivitäten werden translationelle Ansätze erarbeitet, um z. B. medizinische Implantate oder Biomaterialien zu optimieren. In diesem Bereich wird auch untersucht, inwieweit sich Stammzellen des Knochenmarks in Zellen mit neuronalen Aktivitäten umwandeln („reprogrammieren“) lassen.

MSCs bilden neben den hämatopoetischen Stammzellen eine weitere wichtige Gruppe adulter Stammzellen. Außer im Knochenmark finden sich MSCs in vielen weiteren humanen Geweben, z. B. in Fettgewebe, Nabelschnurgewebe, Amnion oder in dentalen Geweben. Dies läßt sich dadurch erklären, daß MSCs offensichtlich von Perizyten und Adventitialzellen (perivaskulären Zellen) abstammen, welche Endothelzellen von Blutgefäßen umgeben. Die Stammzellnische der MSCs scheint somit im perivaskulären Raum zu liegen. Um zwischen MSCs in vivo und ihren in vitro expandierten Nachfahren zu unterscheiden, kann auf die Terminologie MSCs = mesenchymal stem cell (in vivo) und BM-MSCs = bone marrow-derived mesenchymal stromal cell (in vitro, ggf. mit Benennung des Ursprungsgewebes) zurückgegriffen werden, so daß häufig lediglich die Abkürzung MSCs verwendet wird. Die Leichtigkeit, mit welcher MSCs aus vielen humanen Geweben isoliert und expandiert werden können, hat in den vergangenen Jahren dazu geführt, daß sich die meisten Studien mit den funktionellen Eigenschaften der kultivierten Zellen beschäftigt haben. Die Erforschung der in vivo-Identität und Biologie der Zellen wurde hingegen vernachlässigt. Da die derzeitigen Kulturbedingungen nicht in der Lage sind, die Stammzellnische von MSCs angemessen nachzubilden, unterscheiden sich in Kultur befindliche MSCs deutlich von MSCs in vivo. MSCs mögen somit diejenigen adulten Stammzellen darstellen, welche am wenigsten definiert und verstanden sind.

Eigenschaften von mesenchymalen Stroma-/Stammzellen.

Links ist die zentrale, in vitro kultivierte Stammzelle mit ihrem charakteristischen fibroblastoiden (plastikadhärenten) Wachstum dargestellt. Weiterhin zeichnen sich diese Zellen durch ein bestimmtes Muster an Oberflächenantigenen („Immunphänotyp“), die Sekretion löslicher Faktoren („parakrine Wirkungen“) sowie durch ihre Differenzierung („Differenzierung“) in bestimmte mesenchymale Entwicklungsrichtungen aus. Weitere Erläuterungen siehe Text.

Forschungsschwerpunkte

Gradierte Implantate

  • In diesem Forschungsschwerpunkt erfolgt eine konkrete Translation eigener Forschungsergebnisse in die medizinische Anwendung im Rahmen der DFG-Forschergruppe 2180: Gemeinsam mit Kollegen von der LUH und der Technischen Universität Braunschweig arbeiten wir im NIFE an der Entwicklung eines neuartigen biodegradierbaren und mehrfach gradierten Implantats, um in vivo Sehnen-Knochen-Übergänge wiederherzustellen. Durch die Identifizierung neuer Faktoren soll eine Zelltherapie unnötig werden, um künftig eine optimierte Behandlung anbieten zu können.

Nähere Informationen finden Sie unter folgender Internetadresse: www.mh-hannover.de/9825.html bzw. www.gradierte-implantate.de

Optimierung von Neuroprothesen

  • Für eine Weiterentwicklung implantierbarer Neuroprothesen sind Elektroden ein zentrales Forschungsgebiet, da zukünftig weiche, biokompatible Materialien mit optimalen elektrochemischen Eigenschaften genutzt werden sollten. Ziel dieses DFG-geförderten Projekts, welches wir in Kooperation mit dem Laser Zentrum Hannover (Prof. B. Chichkov) und dem Institut für Biophysik der LUH (Prof. A. Ngezahayo) durchführen, ist es, Polymere auf Basis organischer Makromoleküle zur Optimierung von Neuroprothesen nutzbar zu machen. Dies soll durch drei Module erreicht werden, die neuartige Ansätze aus materialwissenschaftlicher und aus biologischer Sicht enthalten: die Herstellung elektrochemisch attraktiver weicher Polymere mittels ausgewählter Additive, eine Oberflächen-Mikrostrukturierung dieser Polymere und den biologischen Nachweis neuronaler Aktivitäten in geeigneten Zellkultursystemen. Bei den geplanten in vitro-Studien erfolgt der biologische Nachweis neuronaler Aktivitäten und einer adäquaten Zelladhäsion mit humanen MSCs, da primäre humane Nervenzellen nicht im nötigen Umfang zur Verfügung stehen. MSCs reagieren auf Materialeigenschaften und haben ein inhärentes Potenzial zur neuronalen Differenzierung.

Regenerative Strategien

  • Funktion humaner MSCs

a) Aufrechterhaltung von Stammzellfunktionen

b) Bildung der Zellen des Bewegungsapparates

  • unter normalen und entzündlichen Bedingungen (z. B. Rheumatoide Arthritis)

  • Entwicklung optimierter Verfahren zur Isolierung, Kultivierung und klinischen Nutzbarkeit von MSCs

Mittels biochemischer, molekular- und zellbiologischer Methoden soll das Verständnis grundlegender Prinzipien von Stammzellfunktionen unter normalen und entzündlichen Bedingungen erweitert werden. Die untersuchten Faktoren tragen entweder dazu bei, den Stammzellcharakter und die sog. Potenz der Stammzellen aufrechtzuerhalten, oder sie steuern die Differenzierung der Stammzellen in bestimmte Zelltypen. Diese Differenzierung kann durch Entzündungen verändert sein. „Faktoren“ im engeren Sinn sind dabei Gene bzw. Proteine, z.B. Wachstums- und Transkriptionsfaktoren wie Bone Morphogenetic Protein 2 (BMP2) oder Smad8 L+MH2, Zelloberflächenantigene oder Signalmediatoren wie Transforming Growth Factor-Beta Activated Kinase 1 (TAK1), die biologische Prozesse steuern. „Faktoren“ im weiteren Sinn können auch native oder genetisch veränderte Stamm- oder andere Zellen sein.

Unser Ziel ist es, langfristig optimierte Verfahren zur Isolierung und Kultivierung von MSCs durch veränderte Materialien, Beschichtungen, Oberflächenstrukturen oder Medienzusätze zu entwickeln, um ihren klinischen Einsatz voranzubringen.

In Kooperation mit der HNO-Klinik werden MSCs mit neurotrophen Wachstums- oder –Transkriptionsfaktoren modifiziert, um sie als „Drug Delivery“-System für Cochlea-Implantate zu nutzen oder direkt in neuronen-ähnliche Zellen zu reprogrammieren. Daher ist die Gruppe im VIANNA, dem VerbundInstitut für AudioNeurotechnologie, NAnobiomaterialien und Lasermedizin, innerhalb des NIFE lokalisiert: www.vianna.de.

Leistungskatalog

  • Wir bieten folgende Methoden zum Know-How-Transfer an:
    Proteingele/ Western Blots, Klonierung, Arbeiten mit rekombinanten Lentiviren und humanen MSCs, Zellkultur von MSCs und Zellinien
  • Weiterhin bieten wir folgende Geräte zur Mitnutzung an:
    Entwicklermaschine für Filme, Bakterienschüttler, zellbiologischer Inkubator mit Sauerstoffregelung (für Hypoxie-Bedingungen)

Publikationen 2016

Rahim, M. I., Weizbauer, A., Evertz, F., Hoffmann, A., Rohde, M., Glasmacher, B., Windhagen, H., Gross, G., Seitz, J.-M., Müller, P. P. (2016):

Differential magnesium implant corrosion coat formation and contribution to bone bonding.

Journal of Biomedical Materials Research Part A; Vol. 105, p. 697 - 709

Schäck, L., Budde S., Lenarz T., Krettek C., Gross G., Windhagen H., Hoffmann A.*, Warnecke A.* (2016):

Induction of neuronal-like phenotype in human mesenchymal stem cells by overexpression of Neurogenin1 and treatment with neurotrophins.

Tissue and Cell; doi:10.1016/j.tice.2016.06.011

Roger, Y., Schäck, L.M., Koroleva, A., Noack, S., Kurselis, K., Krettek, C., Chichkov, B., Lenarz, T., Warnecke, A.*, Hoffmann, A.* (2016):

Grid-like surface structures in thermoplastic polyurethane induce anti-inflammatory and anti-fibrotic processes in bone marrow-derived mesenchymal stem cells.

Colloids and Surfaces B: Biointerfaces; Vol. 148, p. 104 - 115

Hoffmann, A., Floerkemeier, T., Melzer, C., Hass, R. (2016):

Comparison of in vitro-cultivation of human mesenchymal stroma/stem cells derived from bone marrow and umbilical cord.

Journal of Tissue Engineering and Regenerative Medicine; doi:10.1002/term.2153 (Review)

*: gleichwertiger Beitrag