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Biomaterialentwicklung

Zugehörige Arbeitsgruppen  
AG Behrens AG Blume
AG Glasmacher AG Kirschning

Die Biomaterialentwicklung kann als grundlegendes Beispiel für die interdisziplinäre Kooperation im NIFE angesehen werden. Aus dem klinischen Alltag werden Anforderungen für synthetische und biologische Werkstoffe für Implantate definiert, die entweder konventionell artifiziell, biohybrid mit resorbierbarer Struktur oder komplett biologisch hergestellt werden. Die naturwissenschaftlichen Arbeitsgruppen der Chemie und Biochemie entwickeln intelligente Materialien und Methoden zur gezielten Modifikation und/oder Funktionalisierung. Die Ingenieurwissenschaften nutzen diese Ansätze, um daraus Werkstoffe im industriellen Maßstab für das Tissue Engineering und die Implantattechnologie bereitzustellen. Die Werkstoffe müssen vorab auf die gewünschten mechanischen und biologischen Eigenschaften getestet werden. Es folgt die Entwicklung der Implantatfertigung in Zusammenarbeit mit Arbeitsgruppen der Leibniz-Universität Hannover und die Funktionsprüfung an Labormustern in Zusammenarbeit mit Labors der Medizinischen Hochschule Hannover.

Bei der Materialentwicklung stehen nanoporöse, nanopartikuläre sowie polymere Materialien oder Verbundwerkstoffe im Fokus. Die Werkstoffe müssen die von der klinischen Anwendung definierten mechanischen, physikalischen, biologischen und (bio-)chemischen Eigenschaften im Bulk und an der Oberfläche aufweisen. So müssen sie geeignete mechanische Festigkeit zeigen, biokompatibel und eventuell resorbierbar sowie sterilisierbar sein. Hinsichtlich der gewünschten Zell- und Gewebeintegration, Vermeidung von Biofilmbildung und Resistenz gegenüber Infektionen werden sie funktionell an der Oberfläche oder mit nanoporösen Depots (Freisetzung bioaktiver Substanzen) ausgerüstet. Dabei geht der Trend weg von einfachen Drug Delivery-Systemen hin zur zeitlich und räumlich kontrollierten Versorgung mit unterschiedlichen Wirkstoffen (small-molecule drugs, spezifische Wachstumsfaktoren, Adhäsionsproteine). Neben dichten Werkstoffen werden oberflächenstrukturierte oder nanoporöse Materialien ein gezieltes Wachstum einzelner Zellsysteme steuern und gezielt Material-Zellkontakte (beispielsweise Signalübertragung, Adhäsion, Permission) ermöglichen. Gerüste für das Tissue Engineering werden z.B. mit Templatmethoden auf chemischem Wege hergestellt und entsprechend ausgerüstet. Nanopartikel werden für die räumlich und zeitlich kontrollierte Freisetzung mit magnetischen und für das Imaging mit fluoreszenten Eigenschaften versehen. Dabei müssen die Materialien für jede medizinische Aufgabenstellung maßgeschneidert werden.

Um dieses Ziel zu erreichen, ist es nötig, die Materialien modular zu gestalten. Hierzu gehört nicht nur der Aufbau der Grundmaterialien und ihre Strukturierung, sondern auch die gezielte chemischen Vorbereitung ihrer Oberflächen zur Ausstattung mit gewünschten chemischen, physikochemischen und biologischen Oberflächeneigenschaften. Vor allem die bedarfsgerechte Einstellung der biologischen Eigenschaften der Trägermaterialien bedarf der engen Zusammenarbeit der Material- und Wirkstoff-orientierten Arbeitsgruppen (AG Behrens, Kirschning) wie auch des Einsatzes biotechnologischer Expertisen (AG Scheper/Blume), um die Oberflächen u. a. mit Adhäsionsfaktoren, Toxinen und Cytokinen wie auch Antibiotika zu dekorieren.

Das Institut für Mehrphasenprozesse aus dem Bereich der Ingenieurswissenschaften (AG Glasmacher) entwickelt Techniken, um die im Labormaßstab synthetisierten Werkstoffe im gewünschten Maßstab nach GMP-Anforderungen bereitzustellen, um Labormuster der Implantate zu fertigen und sie bezüglich ihrer Eigenschaften und Funktionen zu charakterisieren. Die Materialien können zudem kryostrukturiert wie biomimetisches Perlmutt oder Kollagen bzw. mittels Elektrospinnen/Elektrosprayen hergestellt und gleichzeitig funktionalisiert werden. Um diesen Wissenstransfer effektiv zu gestalten, ist eine enge, direkte Kooperation der einzelnen Arbeitsgruppen für jedes Applikationsfeld nötig.

Auf die Materialentwicklung nehmen medizinische Gruppen der Audio-Neurologie, des kardiovaskulären, dentalen, orthopädischen und skelettalen Bereichs Einfluss, indem sie die späteren Anforderungen in einem klinischen Zusammenhang an Patienten klar definieren und kommunizieren, so dass seitens der chemischen und technischen Gruppen eine klare Vision angestrebt wird und bedarfsgerecht entwickelt werden kann.

Die neu entwickelten Materialien werden in der AG Biotesting (Prof. Blume, Institut f. Technische Chemie unter Leitung von Prof. Scheper) auf Biokompatibilität und auch auf spezifische klinische Anforderungen hin getestet und trainiert. Hierzu steht für das Testen ein gestaffeltes Assay-System zur Verfügung, welches mit humanen Zellen aus Zelllinien aber auch mit Primärzellen arbeitet. Hierfür steht auch die Möglichkeit der bedarfsgerechten Bioreaktorentwicklung für die Testung der Kultivierung möglicher Scaffoldmaterialien zur Verfügung. Für die dynamische Kultivierung werden angepasste Bioreaktoren mit Sensoren und zugehöriger Elektronik für die Erfassung wichtiger Kultivierungs- und Zellstoffwechselparameter ausgestattet (z.B. Sauerstoff, Glukose, pH-Wert, Temperatur) entwickelt (in Kooperation mit er AG H. Blume, eNIFE). Die Bioreaktorentwicklung beinhaltet zudem die funktionsgerechte Belastung der zellbasierten Implantate (Mechanotransduktion) mittels definiert aufgebrachter Scherbelastung für den kardiovaskulären, Zugbelastung im muskoskelettalen oder Druckbelastung für den knöchernen Bereich.

Weiterhin werden bedarfsgerecht modifizierte und funktionalisierte Biomakromoleküle und organisch-anorganische Kompositmaterialien für die zu entwickelnden Implantate synthetisiert. Die Technische Chemie produziert in enger Kooperation mit MHH-Arbeitsgruppen hierzu benötigte Cytokine oder Wachstumsfaktoren, aber auch Biomoleküle für Scaffolds wie Fibrinogen oder menschliches Kollagen u. ä. und stellt diese bereit. Die Produktion der biologisch aktiven Substanzen erfolgt in Bakterien- oder Säugerzellkulturen. Die Substanzen werden aufgereinigt und auf ihre biologische Aktivität überprüft, bevor sie zur Funktionalisierung der Biomaterialien der Organischen und Anorganischen Chemie bereitgestellt werden. Über optogenetische Verfahren werden in Kooperation mit verschiedenen Gruppen biohybride Implantate entwickelt, die eine optische Kontrolle von Zellfunktionenoder hochauflösende Stimulation von Nerven- und Muskelzellen erlauben (AG Heisterkamp, AG H. Blume (eNIFE), AG Behrens, LUH).

Eine Strukturgebung erfolgt durch Zusammenarbeit mit den AGs Nanomaterials und Nanotechnologie des LZH; hier stehen Methoden auf Basis optischer Verfahren zur Oberflächenfunktionalisierung, Aufbau durch Zweiphotononenpolymerisation oder durch Einsatz spezifischer Nanopartikel zur Verfügung. Im nächsten Schritt werden biologische Zellen appliziert. Hierzu wird eine zellbasierte Testung von Scaffolds für das Tissue Engineering sowie für die Implantatbeschichtung und die Optimierung ihrer Besiedlung und Kultivierung unter dynamischen Bedingungen in geeigneten Bioreaktoren durchgeführt. Die Materialien werden unter kontrollierten Bedingungen, unter statischen sowie dynamischen Kultivierungsbedingungen mit geeigneten Zelllinien und primären Zellen besiedelt. Sogenannte LIFT-Verfahren (Laser-induced Forward Transfer) ermöglichen die direkte Besiedelung mit Zellen in 3D. Über verschiedene Laser-basierte Verfahren können die entwickelten Konstrukte hochauflösend und über verschiedenste Skalen untersucht und charakterisiert werden.

In Zusammenarbeit mit klinischen Gruppen stehen Funktionsprüfgeräte für Endoprothesen (Knie, Hüfte) oder Zahnimplantate bereits zur Verfügung. Als in vivo- Testsysteme, beispielsweise für mitwachsende Herzklappen (Tissue Engineering) werden Bioreaktor-Entwicklungen angestoßen. Hier ist die direkte Kooperation mit dem Querschnittsbereich in vivo-Imaging mit innovativer videobasierter Bildauswertung zur Online-Überwachung des Zellwachstums unerlässlich (AG Rosenhahn, eNIFE).

In der Materialentwicklung arbeiten die natur- und die ingenieurwissenschaftlichen Gruppen eng mit den medizinischen Arbeitsgruppen der Audio-Neurologie, des kardiovaskulären, dentalen, orthopädischen und skelettalen Bereichs zusammen. Eine Core Group Cytokinproduktion und Biotesting zwischen LUH und MHH besteht (Blume/Scheper). Die Funktionalisierung und Strukturbildung der Biomaterialien und nanopartikulärer Systeme werden von der Chemie (Behrens, Kirschning), dem Maschinenbau (Glasmacher) und dem LZH (Chichkov, Ripken) bearbeitet. Verschiedenste innovative Verarbeitungsverfahren für die Implantate und Hybride werden von den ingenieurtechnischen Gruppen in enger Kooperation mit den Partnern (Heisterkamp, Chichkov, Glasmacher) angeboten. Die Bioreaktorentwicklung und die Entwicklung von Mechanotransduktionssystemen werden gemeinsam von den Arbeitsgruppen der MHH und der LUH (Glasmacher, Haverich, Vogt, Blume/Scheper, Gryshkov) vorangetrieben. Diverse Analysen-, Sensor- und Imagingsysteme zur Herstellungsüberwachung und Funktionalitätsüberprüfung (inkl. Steuerungstechnik und integrierter Elektronik) stellen Arbeitsgruppen der LUH (Blume, Heisterkamp, Glasmacher, Rosenhahn, Scheper, Ostermann, Zimmermann) zur Verfügung und adaptieren sie an die unterschiedlichen Fragestellungen. Prüfverfahren für die unterschiedlichen Hybride, Implantate und funktionellen Gewebe werden in Kooperation der unterschiedlichen Arbeitsgruppen maßgeblich von der Ingenieurseite betreut (Glasmacher).