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AG Vaskuläres Tissue Engineering

Kontakt:

Prof. Dr. med. Mathias Wilhelmi und PD Dr. rer. nat Ulrike Böer

Leiter des Instituts bzw. der Klinik: Prof. Dr. med. Axel Haverich; Klinik für Herz-, Thorax-, Transplantations- und Gefäßchirurgie

Technische Mitarbeiterin:
Melanie Klingenberg

Wissenschaftliche Mitarbeiter/innen:
Dr. med. Thomas Aper, Skadi Lau (M.Sc.), Dr. med. Julia Meier, Dr. med. Claudia Schrimpf

Studentische Mitarbeiter/innen:
Ariane Heicke, Niklas Jeinsen, Hilke Remstedt, Alena Richter

Stellvertretung vor Ort (M20): Ulrike Böer

Forschungsthemen: Gefäßprothesen, kardiale Patches, Dezellularisierung, Xenoimmunogenität, Fibrin-basierte Implantate, Pathomechanismen der Arteriosklerose, (Prä)-Vaskularisierung, körpereigene (autologe) vaskuläre Zellen

Besondere Techniken/Geräte: Dezellularisierung, Fibrin-Verdichtung, Zellkultur, Besiedelungsstrategien, Immunhistochemische Färbungen, Kapillarbildung, Bioreaktor-Technologie

Kurzbeschreibung der AG: Die AG generiert bioartifizielle Gefäßprothesen, die alloplastischen Materialien gegenüber entscheidende Vorteile wie Regenerationspotential oder Infektionsresistenz besitzen und die zum Ersatz geschädigter oder fehlender Gefäße eingesetzt werden können (Bypässe, Hämodialyse-Shunts). Einerseits werden dazu tierische Arterien dezellularisiert und hinsichtlich ihrer Zellfreiheit, Stabilität und Immunogenität geprüft. Andererseits werden aus Fibrin, dem Hauptfaktor bei der Blutgerinnung, Gefäßprothesen generiert, die durch ein spezielles Verfahren zur Erhöhung der Stabilität verdichtet werden. Fibrinprothesen werden zudem mit verschiedenen Zellen der Gefäßwand besiedelt, um so die zelluläre Schichtung natürlicher Arterien nachzuahmen. Insbesondere spielt dabei die Prävaskularisierung der Fibrin-Prothesen eine Rolle. Weitere Projekte der AG sind die Entwicklung von Fibrin-Patches für die chirurgische Korrektur von angeborenen Herzfehlern, die zelluläre Besiedelung von metallischen Nanopartikel-beschichteten Stent-Materialien, die Messung von Antikörperspiegeln gegen körperfremde Implantatmaterialien und der Aufbau eines Modells für die Krankheitsentwicklung der Arteriosklerose.

Kurzbeschreibung der AG: Die AG generiert bioartifizielle Gefäßprothesen, die alloplastischen Materialien gegenüber entscheidende Vorteile wie Regenerationspotential oder Infektionsresistenz besitzen und die zum Ersatz geschädigter oder fehlender Gefäße eingesetzt werden können (Bypässe, Hämodialyse-Shunts). Einerseits werden dazu tierische Arterien dezellularisiert und hinsichtlich ihrer Zellfreiheit, Stabilität und Immunogenität geprüft. Andererseits werden aus Fibrin, dem Hauptfaktor bei der Blutgerinnung, Gefäßprothesen generiert, die durch ein spezielles Verfahren zur Erhöhung der Stabilität verdichtet werden. Fibrinprothesen werden zudem mit verschiedenen Zellen der Gefäßwand besiedelt, um so die zelluläre Schichtung natürlicher Arterien nachzuahmen. Insbesondere spielt dabei die Prävaskularisierung der Fibrin-Prothesen eine Rolle. Weitere Projekte der AG sind die Entwicklung von Fibrin-Patches für die chirurgische Korrektur von angeborenen Herzfehlern, die zelluläre Besiedelung von metallischen Nanopartikel-beschichteten Stent-Materialien, die Messung von Antikörperspiegeln gegen körperfremde Implantatmaterialien und der Aufbau eines Modells für die Krankheitsentwicklung der Arteriosklerose.

Forschungsschwerpunkte: Entwicklung von bioartifziellem Gefäßersatz

In den westlichen Industrienationen sind kardiovaskuläre Erkrankungen nach wie vor die Haupttodesursache. Die zugrunde liegende Arteriosklerose erfordert häufig den Ersatz von arteriellen Gefäßen z.B. im Rahmen von Bypass-Operationen. Die dafür benötigten Gefäßprothesen sind idealerweise Infekt-resistent, anti-thrombogen und lösen keine Immunreaktionen aus. Herkömmliche Prothesenmaterialien wie der Kunststoff Polytetrafluoroethylen besitzen in dieser Hinsicht gravierende Risiken, da alloplastische Materialien per se thrombotisch wirken und durch Biofilmbildung schwere Infektionen auftreten können . Ein neuartiger Ansatz ist das Tissue Engineering zur Generierung von bioartifiziellen Gefäßmatrizes, die nach Implantation durch körpereigene Zellen besiedelt werden können. Dadurch wird eine Remodellierung der Gefäßmatrices ausgelöst, wodurch sie vollständig in das Gewebe integriert werden können. Eine besondere Rolle spielt in diesem Zusammenhang das Einwachsen von neuen Kapillaren (Neovaskularisierung) in die Gefäßmatrices, wodurch die angesiedelten Zellen mit Sauerstoff und Nährstoffen versorgt werden und insbesondere Immunzellen einwandern können, um mögliche Infektionen zu bekämpfen.

AG Böer/ Wilhlemi:

Entwicklung verschiedene Ansätze zur Herstellung und Charakterisierung von Matrizes für das Tissue Engineering sowie zur Untersuchung von Pathomechanismen der Arteriosklerose

  1. Dezellularisierung von equinen Arterien

  2. Pferdehalsschlagadern (equine Arteria Carotis, EAC) eigenen sich aus mehreren Gründen gut für das Tissue Engineering von großlumigen Gefäßprothesen wie sie z.B. für Hämodialyse-Shunts notwendig sind. Zur Vermeidung von Abstoßungsreaktionen werden tierische Arterien mit Detergenzien und Enzymen dezellularisiert, sodass eine zellfreie Matrix zurückbleibt (Abb. 1). Es wurde ein intensiviertes Verfahren entwickelt, was die Immunogenität der dezellularisierten EAC weitestgehend verringerte, aber die biomechanischen Eigenschaften unbeeinträchtigt ließ. In den Tiermodellen Maus, Ratte und Schaf wurden Untersuchungen zur Biokompatibilität, Immunogenität, Rebesiedelung, Neovaskularisierung und Funktionalität dieser bioartifiziellen Gefäßprothesen durchgeführt.


  3. Untersuchung der Immunogenität von tierischen, bioartifiziellen Implantatmaterialien

  4. Es wurde in der Arbeitsgruppe ein Enzyme-linked immunosorbend assay (ELISA) entwickelt, mit dessen Hilfe Implantat-spezifische Antikörperspiegel im Serum nach Implantation bestimmt werden können. In mehreren Studien wurde so die humorale Immunantwort nach Implantation von verschiedenem porcinen (Schweine-) und humanen Herzklappenersatz in Patienten bis zu 5 Jahre nach Implantation untersucht. Herkömmliche, porcine Glutaraldehyd-fixierte Bioprothesen lösten dabei die stärkste Immunantwort aus, die auf zelluläre und extrazelluläre Klappenproteine zurückgeführt werden konnte und bei dezellularisierten porcinen Klappen deutlich verringert ist. Dezellularisierte humane Herzklappen lösen praktische keine Immunantwort aus, was die Empfehlung unterstreicht, gerade bei jungen Patienten diesen in Hannover entwickelten Herzklappenersatz zu implantieren.


  5. Herstellung von Fibrin-basierten Matrizes

  6. Durch ein neuartiges Verfahren ist es gelungen, aus Fibrin, dem Effektorprotein der Blutgerinnung, Gefäßprothesen herzustellen. Das eigentlich gelartige Fibrin wird durch ein hochtouriges Rotationsverfahren verdichtet und damit maßgeblich stabilisiert (Abb. 2). Diese zeigten im Tierversuch bereits eine ausreichende Festigkeit und ein gutes Remodelierungspotential, sodass hier die Entwicklung auf eine baldige klinische Anwendung abzielt.


  7. Kardiale Patches aus Fibrin

  8. Das Prinzip der Fibrinverdichtung ist auch bei Patches erfolgreich angewandt worden (Abb. 3). Patches, wie sie für die Rekonstruktion von Herzklappen, Gefäßen oder dem Septum bei angeborenen Herzfehlern notwendig sind, sind ebenfalls idealerweise aus einem Material, welches stabil und remodelierbar ist und keinerlei immunologisches Risiko birgt. Druckverdichtetes Fibrin für die Anwendung am Kinderherzen könnte eine wichtige Alternative zu tierischen Patch-Materialien sein. Ein erster Tierversuch ist in Planung.


  9. Besiedelung von Fibrin-basierten Implantaten durch körpereigene (autologe) vaskuläre Zellen

  10. Fibrin eignet sich auch hervorragend zur Besiedelung vor Implantation, um so Strukturen zu generieren, die die natürlichen Gewebe imitieren. Die Isolation von vaskulären Zellen wie Endothelzellen und Glattmuskelzellen zur Besiedelung in vitro und die Bildung von Kapillarstrukturen zur Präkapillarisierung sind Forschungsschwerpunke, um die Dreischichtung einer natürlichen Arterie nachzubilden. Bildgebende Verfahren wie Fluoreszenzmikroskopie unterstützen dieses Ziel (Abb. 4).


  11. Testung von nano-strukturierten Metallen zur Herstellung von vaskulären Stent.

  12. Nitinol-basierte Materialen, die zur Herstellung von Stents elektropoliert und durch Deposition von Nanopartikeln strukturiert werden, werden auf ihre Eigenschaften für die Besiedelung mit vaskulären Zellen getestet. (In Kooperation mit Prof. Dr. Stefan Barcikowski, Technischen Universität Duisburg-Essen)


  13. Ex-vivo Perfusionmodell zur Untersuchung von Pathomechanismen der Arteriosklerose

Die Entstehung von Arteriosklerose kann mit einzelnen Strukturen in der Gefäßwand, den versorgenden Kapillaren (Vasa vasorum) sowie deren Funktionsverlust und den entstehenden Sauerstoffmangel in Zusammenhang gebracht werden. In diesem Projekt werden porcine Arterien unter Sauerstoffausschluss perfundiert, um so die frühen Mechanismen der Arterioskleroseentstehung nachzuahmen und ihre Auswirkungen auf zelluläre und molekulare Strukturen zu untersuchen (Abb.5).


AG Schrimpf/Wilhelmi:

Erforschung des vaskulären Remodelings während der Arteriosklerose und im Rahmen des vaskulären Tissue Engineerings. Dabei steht die Mikrozirkulation im Fokus der Arbeitsgruppe. Hier werden insbesondere molekulare Mechanismen im Zusammenspiel von Endothelzellen und Perizyten untersucht.