Biohybridlunge

Ziel der AG ist die Entwicklung der implantierbaren Biohybridlunge, als gleichwertige Überbrückung bzw. Alternative zur Lungentransplantation. Hierbei stehen neben der Entwicklung und Zusammenführung neuartiger implantierbarer Oxygenator-Prototypen, Blutpumpen und intrakorporaler Kanülierungsstrategien, besonders die Biologisierung aller im Blutkontakt stehenden Oberflächen des Systems im Fokus. Für die Evaluierung der biologischen und technischen Systemkomponenten entwickelt die Gruppe darüber hinaus verschiedene Kreislaufsimulationen und in-vivo Modelle.

Forschung

Entwicklung einer individuell angepassten, implantierbaren Biohybridlunge

Das Ziel der Arbeitsgruppe ist die Entwicklung einer individuell angepassten, implantierbaren Biohybridlunge als Überbrückung bzw. Alternative zur Lungentransplantation, die den Blutgasaustausch von Patienten mit endgradigen Lungenerkrankung, dauerhaft unterstützt, bzw. komplett übernehmt. Als Grundlage dieser Entwicklung dient die Technologie der bereits klinisch angewendeten extrakorporalen Membranoxygenierung (ECMO), bei der mit Hilfe von künstlichen Hohlfasern der Gasaustausch des Blutes erfolgt. Die ECMO kann jedoch aufgrund der unvollständigen Blutverträglichkeit der einzelnen künstlichen Komponenten nur zeitlich limitiert eingesetzt werden (Tage bis Wochen). Zudem müssen die Patienten während der ECMO-Therapie u. a. strikt antikoaguliert und primärprophylaktisch antibiotisch therapiert werden, sodass sie daher intensivmedizinisch überwacht werden müssen. Um die vollständige und langfristige Blutverträglichkeit der Biohybridlunge sicherzustellen und die dauerhafte Funktionalität zu gewährleisten, werden alle blutkontaktierenden Gerätekomponenten mit Endothelzellen besiedelt, die physiologisch gesehen unsere Gefäßinnenwände auskleiden. Zusätzlich erfolgt unter Zuhilfenahme computergestützter Simulationen die Anpassung der Gerätegeometrie, um eine optimale Blutfluss-Dynamik zu erreichen, welche weder die Blutgerinnsel-Bildung begünstigt noch die Zerstörung (Hämolyse) von Blutzellen nach sich zieht.

1. Hierfür entwickeln wir Oberflächenmodifikationen und Beschichtungen, die es erlauben, Endothelzellen auf den unterschiedlichen künstlichen Materialen der verschiedenen Gerätekomponenten, wie z.B. den Gas-Austauschmembranen, der Blutpumpe und der Schläuche, anzusiedeln.

2. Für die effektive Besiedlung aller Gerätekomponenten werden mehrere Millionen Endothelzellen benötigt. Da diese Zellen in dieser großen Anzahl nicht von jedem Patienten isoliert werden können, erforschen wir die Verwendung von alternativen (genetisch modifizierte) Endothelzellquellen, die in großer Anzahl bereits im Vorfeld der Anwendung generiert werden können und vom Immunsystem des Patienten nicht als fremdartig erkannt und abgestoßen werden.

3. Mittels computergestützter Modelle und unter Einbeziehung der Gegebenheiten verschiedener Grade und Ausprägungen der pulmonale Erkrankungen der potentiellen Patientengruppen (z. B. cystische Fibrose, COPD), die für die Applikation einer Biohybridlunge in Frage kommen, entwickeln und testen wir Prototypen der Biohybridlunge, u. a. hinsichtlich ihrer Blutfluss-Dynamik und ihrer Gasaustauschkapazität.

4. Die Prototypen werden sowohl in sogenannten Phantom-Kreisläufen, aber auch in Groß- und Kleintierversuchen analysiert, insbesondere hinsichtlich ihrer biologischen Verträglichkeit, ihrer Gasaustauschkapazität und der flussdynamischen Aspekte.

GRUPPENLEITUNG

PD Dr.

Bettina Wiegmann

Klinik für Herz-, Thorax-, Transplantations- und Gefäßchirurgie

Publikationen

1. Wiegmann B, Hess C, Haverich A, Fischer S. Entwicklung einer Biohybridlunge - Dauerhaftes „lung assist device“ oder sogar zukünftige Alternative zur Lungentransplantation? Zeitschrift für Herz-, Thorax- und Gefäßchirurgie. Stand der Wissenschaft, Ausgabe 5/2009.

2. Hess, C.; Wiegmann, B.; Maurer, A.N.; Fischer, P.; Möller, L.; Martin, U.; Hilfiker, A.; Haverich, A.; Fischer, S. Reduced Thrombocyte Adhesion to Endothelialized Poly 4-Methyl-1-Pentene Gas Exchange Membranes—A First Step Toward Bioartificial Lung Development. Tissue Eng Pt A 2010, 16, 3043–3053, doi:10.1089/ten.tea.2010.0131.

3. Möller, L.; Hess, C.; Paleček, J.; Su, Y.; Haverich, A.; Kirschning, A.; Dräger, G. Towards a Biocompatible Artificial Lung: Covalent Functionalization of Poly(4-Methylpent-1-Ene) (TPX) with CRGD Pentapeptide. Beilstein J Org Chem 2013, 9, 270–277, doi:10.3762/bjoc.9.33.

4. Wiegmann, B.; Maurer, A.; Zhang, R.; Zardo, P.; Haverich, A.; Fischer, S. Combined Pulmonary and Renal Support in a Single Extracorporeal Device. Asaio J 2013, 59, 433–438, doi:10.1097/mat.0b013e318292e887.

5. Hess C, Schwenke A, Wagener P, Franzka S, Laszlo Sajti C, Pflaum M, Wiegmann B, Haverich A, Barcikowski S. Dose-dependent surface endothelialization and biocompatibility of polyurethane noble metal nanocomposites. J Biomed Mater Res A. 2014 Jun;102(6):1909-20. doi: 10.1002/jbm.a.34860. Epub 2013 Jul 30.

6. Wiegmann B, Figueiredo C, Gras C, Pflaum M, Schmeckebier S, Korossis S, Haverich A, Blasczyk R. Prevention of rejection of allogeneic endothelial cells in a biohybrid lung by silencing HLA-class I expression. Biomaterials. 2014 Sep;35(28):8123-33. doi: 10.1016/j.biomaterials.2014.06.007. Epub 2014 Jun 21.

7. Wiegmann, B.; Seggern, H. von; Höffler, K.; Korossis, S.; Dipresa, D.; Pflaum, M.; Schmeckebier, S.; Seume, J.; Haverich, A. Developing a Biohybrid Lung – Sufficient Endothelialization of Poly-4-Methly-1-Pentene Gas Exchange Hollow-Fiber Membranes. J Mech Behav Biomed 2016, 60, 301–311, doi:10.1016/j.jmbbm.2016.01.032.

8. Lau S, Eicke D, Carvalho Oliveira M, Wiegmann B, Schrimpf C, Haverich A, Blasczyk R, Wilhelmi M, Figueiredo C, Böer U. Low immunogenic endothelial cells maintain morphofunctional properties needed for tissue engineering. Tissue Eng Part A. 2017 Oct 5. doi: 10.1089/ten.TEA.2016.0541.

9. Pflaum, M.; Kühn-Kauffeldt, M.; Schmeckebier, S.; Dipresa, D.; Chauhan, K.; Wiegmann, B.; Haug, R.J.; Schein, J.; Haverich, A.; Korossis, S. Endothelialization and Characterization of Titanium Dioxide-Coated Gas-Exchange Membranes for Application in the Bioartificial Lung. Acta Biomater 2017, 50, 510–521, doi:10.1016/j.actbio.2016.12.017.

10. Zwirner, U.; Höffler, K.; Pflaum, M.; Korossis, S.; Haverich, A.; Wiegmann, B. Identifying an Optimal Seeding Protocol and Endothelial Cell Substrate for Biohybrid Lung Development. J Tissue Eng Regen M 2018, 12, 2319–2330, doi:10.1002/term.2764.

11. Schumer, E.; Höffler, K.; Kuehn, C.; Slaughter, M.; Haverich, A.; Wiegmann, B. In-Vitro Evaluation of Limitations and Possibilities for the Future Use of Intracorporeal Gas Exchangers Placed in the Upper Lobe Position. J Artif Organs 2018, 21, 68–75, doi:10.1007/s10047-017-0987-0.

12. Figueiredo, C.; Eicke, D.; Yuzefovych, Y.; Avsar, M.; Hanke, J.S.; Pflaum, M.; Schmitto, J.-D.; Blasczyk, R.; Haverich, A.; Wiegmann, B. Low Immunogenic Endothelial Cells Endothelialize the Left Ventricular Assist Device. Scientific reports 2019, 9, 11318–13.

13. Pflaum, M.; Merhej, H.; Peredo, A.; De, A.; Dipresa, D.; Wiegmann, B.; Wolkers, W.; Haverich, A.; Korossis, S. Hypothermic Preservation of Endothelialized Gas‐exchange Membranes. Artif Organs 2020, 44, e552–e565, doi:10.1111/aor.13776.

14. Dipresa, D.; Kalozoumis, P.; Pflaum, M.; Peredo, A.; Wiegmann, B.; Haverich, A.; Korossis, S. Hemodynamic Assessment of Hollow-Fiber Membrane Oxygenators Using Computational Fluid Dynamics in Heterogeneous Membrane Models. J Biomechanical Eng 2021, 143, 1–14, doi:10.1115/1.4049808.

15. Pflaum, M.; Jurmann, S.; Katsirntaki, K.; Mälzer, M.; Haverich, A.; Wiegmann, B. Towards Biohybrid Lung Development—Fibronectin-Coating Bestows Hemocompatibility of Gas Exchange Hollow Fiber Membranes by Improving Flow-Resistant Endothelialization. Membr 2021, 12, 35, doi:10.3390/membranes12010035.

16. Pflaum, M.; Dahlmann, J.; Engels, L.; Naghilouy-Hidaji, H.; Adam, D.; Zöllner, J.; Otto, A.; Schmeckebier, S.; Martin, U.; Haverich, A.; et al. Towards Biohybrid Lung: Induced Pluripotent Stem Cell Derived Endothelial Cells as Clinically Relevant Cell Source for Biologization. Micromachines 2021, 981, doi:https://doi.org/10.3390/ mi12080981.

17. Costa AM, Halfwerk F, Wiegmann B, Neidlin M, Arens J. Trends, Advantages and Disadvantages in Combined Extracorporeal Lung and Kidney Support from a technical point of view. Front Med Technol. 2022 Jun 21;4:909990. doi: 10.3389/fmedt.2022.909990.

18. Schlör S, Pflaum M, Hoeffler K, Kuehn C, Haverich A, Wiegmann B. Towards Biohybrid Lung Development - Establishment of a Porcine in vitro Model. Membranes (Basel). 2022 Jul 3;12(7):687. doi: 10.3390/membranes12070687.

19. Natanov R, Kunkel E, Wiesner O, Haverich A, Wiegmann B, Ruemke S, Kuehn C. Determinants of survival in patients on extracorporeal membrane oxygenation therapy due to severe COVID-19. Perfusion. 2022 Jul 4:2676591221113135. doi: 10.1177/02676591221113135.

20. Alabdullh HA, Pflaum M, Mälzer M, Kipp M, Naghilouy-Hidaji H, Adam D, Kühn C, Natanov R, Niehaus A, Haverich A, Wiegmann B. Biohybrid lung Development: Towards Complete Endothelialization of an Assembled Extracorporeal Membrane Oxygenator. Bioengineering (Basel). 2023 Jan 5;10(1):72. doi: 10.3390/bioengineering10010072.

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22. Costa AM, Halfwerk F, Thiel JN, Wiegmann B, Neidlin M., Arens J, Effect of hollow fiber configuration and replacement on the gas exchange performance of artificial membrane lungs. Journal of Membrane Science. 2023. doi.org/10.1016/j.memsci.2023.121742.

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24. Costa AM, Halfwerk F, Thiel JN, Wiegmann B, Neidlin M., Arens J. Influence of utilizing hemodialysis membranes outside-in on solute clearance and filtration efficiency – one step towards a novel combined lung and kidney support device. Journal of Membrane Science, Volume 698, 2024,122575, ISSN 0376-7388, https://doi.org/10.1016/j.memsci.2024.122575.

25. Hirschwald LT, Hagemann F, Biermann M, Hanßen P, Hoffmann P, Höhs T, Neuhaus F, Tillmann MT, Peric P, Wattenberg M, Stille M, Fechter T, Theißen A, Winnersbach P, Barbian K, Jansen SV, Steinseifer U, Wiegmann B, Rossaint R, Wessling M, Bleilevens C, Linkhorst J. Enhanced Hemodynamics of Anisometric TPMS Topology Reduce Blood Clotting in 3D Printed Blood Contactors Adv Healthc Mater. 2024 Nov 15:e2403111. doi: 10.1002/adhm.202403111

26. Haritz JL, Pflaum M, Güntner HJ, Katsirntaki K, Hegermann J, Hehnen F, Lommel M, Kertzscher U, Arens J, Ruhparwar A, Wiegmann B. Citrate-Coated Iron Oxide Nanoparticles Facilitate Endothelialization of Ventricular Assist Device Impeller for Improved Antithrombogenicity. Adv Sci (Weinh). 2024 Dec 20:e2408976. doi: 10.1002/advs.202408976.

Schlagwörter

künstliche Lunge, artifizielle Lunge, Biohybridlunge, Lungenunterstützung, Endothelzellen, Endothelialisierung, anti-thrombogene Oberfläche, Hämokompatibilität, Membranoxygenierung, ECMO, Blutgas Austausch, intrakorporal, implantierbar

Kontakt

PD Dr. Bettina Wiegmann

+49 511 532 1408

wiegmann(at)mh-hannover.de

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